胸腺嘧啶DNA糖基化酶作用機制研究獲進展
研究者在之前研究基礎上，進一步探討了人類胸腺嘧啶DNA糖基化酶的結(jié)晶結(jié)構(gòu)，以及分子機制。

文章的通訊作者是芝加哥大學的華裔科學家何川教授，其早年畢業(yè)于中國科學技術大學，之后獲得麻省理工博士學位，現(xiàn)任芝加哥大學化學系教授，北京大學化學與分子工程學院長江學者講座教授。參與這項研究的還包括上海藥物研究所蔣華良研究員等。

在高等生物中比較普遍的DNA修飾方式主要是胞嘧啶甲基化，生成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC），這一過程可以通過Tet家族雙加氧酶（dioxygenases），轉(zhuǎn)化成另外一種修飾形式：5-羥甲基胞嘧啶（5-hydroxymethylcytosine，5hmC）。這些表觀遺傳學修飾也被稱為DNA的第5種和第6種堿基。

去年芝加哥大學與中科院研究人員合作，發(fā)現(xiàn)了Tet雙加氧酶可以將5mC和5hmC氧化成5-胞嘧啶羧基（5-carboxylcytosine，5caC），之后5caC會被胸腺嘧啶DNA糖基化酶（thymine DNA glycosylase，TDG）識別并消化。但是TDG具體的作用機制，研究人員還不是很清楚。

在這篇文章中，研究人員解析了人類胸腺嘧啶DNA糖基化酶（hTDG），通過獲取包含有5caC，或者模擬基團雙鏈DNA復合物中hTDG催化位點的結(jié)晶結(jié)構(gòu)，進一步分析了這一關鍵酶的作用機制。

研究人員還結(jié)合生化實驗和生物信息學分析方法，發(fā)現(xiàn)5caC能被hTDG活性位點特異性識別，這證實了TDG在哺乳動物5mC去甲基化過程中扮演的重要角色。

DNA修飾與許多重要的生物過程，如胚胎發(fā)育和細胞周期調(diào)控都息息相關，而多個癌癥也表現(xiàn)出異常的DNA修飾模式。一直以來科學家們對于DNA修飾中的一個重要環(huán)節(jié)——5-甲基胞嘧啶如何去甲基化的過程不清楚，而去年發(fā)表的Science文章解答了這一迷題：研究人員證明了Tet在體內(nèi)和體外實驗中都能將5mC和5hmC氧化成5-胞嘧啶羧基（5-carboxylcytosine，5caC），并且進一步TDG敲除實驗也說明5caC的積累，這些研究數(shù)據(jù)都表明5mC轉(zhuǎn)變成5caC，繼而被消化的過程是DNA去甲基化的一條重要途徑。

除此之外去年北卡羅來納州大學的研究人員還發(fā)現(xiàn)了兩種新型的DNA堿基：5fC（5-胞嘧啶甲酰）和5caC（5-胞嘧啶羧基）。胸腺嘧啶DNA糖基化酶作用機制研究獲進展