解析出一種致命性酶FDTS的晶體結(jié)構(gòu)
在一項(xiàng)于近期在線刊登在PNAS期刊上的新研究中,一個(gè)研究小組利用來(lái)自斯坦福同步輻射實(shí)驗(yàn)室(StanfordSynchrotronRadiationLaboratory,SSRL)的明亮X射線解析出一種酶復(fù)合體的晶體結(jié)構(gòu)。在此之前,科學(xué)家們花了將近10年的時(shí)間來(lái)試圖解析它的結(jié)構(gòu),但是都沒(méi)獲得成功。他們的這項(xiàng)研究可能導(dǎo)致人們?cè)谖磥?lái)開(kāi)發(fā)出抗菌試劑來(lái)抵抗一系列致命性細(xì)菌,包括炭疽菌、結(jié)核分枝桿菌、麻風(fēng)桿菌和白喉?xiàng)U菌。
這些細(xì)菌利用這種被稱(chēng)作黃素依賴(lài)性胸苷酸合酶(flavin-dependentthymidylatesynthase,FDTS)來(lái)合成一種他們用于合成DNA的核苷酸。其他的有機(jī)體(包括人)依賴(lài)于一種不同類(lèi)型的酶來(lái)完成這種關(guān)鍵性過(guò)程。這兩種不同類(lèi)型的酶之間的差異非常顯著以致于通過(guò)藥物療法靶向細(xì)菌FDTS應(yīng)當(dāng)不會(huì)干擾人體內(nèi)相應(yīng)酶的功能。換句話說(shuō),靶向細(xì)菌FDTS的藥物導(dǎo)致人產(chǎn)生副作用的可能性比較低。
根據(jù)論文通信作者IrimpanMathews的說(shuō)法,解析酶FDTS結(jié)構(gòu)的苦難在于獲得這種酶的晶體以便準(zhǔn)確地揭示藥物需要靶向它的哪一部分。
研究人員一直試圖分離出來(lái)的靶標(biāo)是在核苷酸合成期間FDTS與化合物亞甲基四氫葉酸(methylenetetrahydrofolate)結(jié)合的位點(diǎn)。Mathews說(shuō),“沒(méi)有人能夠獲得與這種化合物或類(lèi)似化合物結(jié)合的FDTS結(jié)構(gòu)。”
培養(yǎng)晶體方法上的進(jìn)步,再結(jié)合來(lái)自SSRL光束線9-2和12-2的X射線,才讓研究人員成功地解析出FDTS與亞甲基四氫葉酸或它的類(lèi)似物結(jié)合時(shí)的結(jié)構(gòu)。
Mathews認(rèn)為,這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)有助于人們發(fā)現(xiàn)一種新的方法來(lái)設(shè)計(jì)抑制一系列有害菌的藥物。