癌基因突變
急性白血病（acute leukemia, AL）是起源于造血干/組細胞（hematopoietic stem/precursor cell, HSPC）的一組惡性疾病，隨著白血病基因組計劃的進行, 目前對 AL 的發病機制有了更深一步的認識。近期來自上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院的陳賽娟院士指出，隨著第二代測序技術的發展, 在急性髓細胞白血病AML中發現了一些新的基因突變，AML的發病是多步驟的, 涉及不同通路上不同分子事件的相互作用, 目前認為影響轉錄因子和信號傳導通路的分子事件相互作用是 AML*發病的重要模式之一。
文章中提到，隨著白血病基因組計劃的進行, 目前對 AL 的發病機制有了更深一步的認識，在部分AL中已經可以對發病機制進行的分子學解剖, 并發現導致白血病的驅動基因突變。不僅如此, 這些重要的分子事件也為臨床靶向治療提供了“靶標”, 經典的模板就是在急性早幼粒細胞白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）中, 應用全反式維甲酸（all-trans retinoic acid, ATRA）和三氧化二砷（arsenic trioxide, ATO）從不同的作用途徑降解PML-RAR, 使疾病獲得治愈。此外, 與白血病相關的不同的基因異常或突變目前也認為與 AL 的生物學和臨床行為有關, 并應用于指導臨床治療。
其中就AML而言，陳賽娟研究組在較為均質且細胞遺傳學變化較少的急性單核細胞白血病（AML-M5）中進行了外顯子測序研究。外顯子測序的結果發現 6 個基因突變發生頻率較高: DNA 甲基轉移酶 3A（DNA methyltransferase 3A, DNMT3A）基因（20.5%）, GATA2（3.6%）, NSD1（2.7%）, CCND3（2.7%）, ATP2A2（1.8%）和C10orf2（1.8%）。
其中DNMT3A是DNA甲基轉移酶3家族的一個已知成員. 隨后本課題組通過Sanger測序在大宗的AML患者中對 DNMT3A 突變的分析發現, R882 的氨基酸替換是zui常見的突變形式（R882H:13/112, R882C:7/112 和R882S:1/112）, 其他突變形式包括雜合子的 R478W 和V897D突變及純合子的G543C突變。根據突變位點的位置分析, R882 和V897D突變位于 DNMT3A 的催化區, 而其他2個突變影響調節區。
為了探索 AML 的基因突變基礎，并進一步明確DNMT3A突變的臨床意義, 這一研究組還在1185例AML患者中進行了系統性的基因突變的檢測, 包括影響信號傳導通路的Ⅰ類突變和轉錄因子的Ⅱ類突變, 此外還對一系列與表觀遺傳學調控有關的基因突變進行了檢測, 包括 MLL, IDH1, IDH2, TET2, DNMT3A和 ASXL1。
值得強調的是, 表觀遺傳學調節在AML 發病中起到重要作用，這些研究證據表明, 與經典的Ⅰ類和Ⅱ類突變不同, 表觀遺傳相關的基因突變具有*的表現: 老年、發病時高 WBC、傾向于和其他突變同時發生、臨床進程兇險、預后較差。此外, 其他一些表觀遺傳相關的突變, 如 EVI1, EZH2 及 ASXL1 等也被報道與AML的發病和預后有關，因此研究人員提出新的Ⅲ類基因的突變。
隨著基因組學研究的逐步開展, 與 AL 有關的越來越多的分子事件被發現, 同時這些分子事件在 AL發病過程中的相互作用也將被揭示, 然而目前距離全面理解 AL 發病機制的復雜網絡尚有一段距離, 同時除了 APL 和 CML, 針對 driver 基因突變的靶向治療藥物尚缺少成功范例。
在AML中, 新發現的DNMT3A 突變的功能學意義, 尤其是小鼠模型的建立和靶向藥物的設計有待在不久的將來完成. 而在CML 中, *雖然取得了很大的成功, 但它只靶向 BCR-ABL, 而對加速/急變期的其他分子事件沒有作用, 此外它對白血病 LSCs 也沒有清除作用, 這就強烈提示在今后的研究中采用聯合用藥, 比如潛在的砷劑, 目前國家*已經批準了*聯合*（主要成分是硫化砷）治療慢性期CML 的研究。這些新的期待的結果將有助于進一步豐富對 AML 的理解和治療。
