破壞白血病干細胞生物鐘有望治療白血病
根據(jù)一種說法，“時間就是一切。”對急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML）而言，這種格言可能是真的。在一項新的研究中，由來自美國麻省理工學院-哈佛大學布羅德研究所、哈佛大學醫(yī)學院和布萊根婦女醫(yī)院的研究人員領(lǐng)導的一個團隊報道AML干細胞---產(chǎn)生一種侵襲性血癌---不能夠在其內(nèi)部的晝夜節(jié)律失常時存活下來。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年4月7日那期Cell期刊上，論文標題為“Core Circadian Clock Genes Regulate Leukemia Stem Cells in AML”。
這種晝夜節(jié)律（circadian rhythm，也譯作生理節(jié)律，24小時節(jié)律，或者生物鐘） 作為包括人類在內(nèi)的生物有機體的計時系統(tǒng)發(fā)揮作用。晝夜節(jié)律按照大約24小時的日循環(huán)，影響我們的醒睡周期、代謝、激素產(chǎn)生和其他的功能。這種日循環(huán)與諸如光線和溫度之類的環(huán)境條件一起運作。
醫(yī)學界早就意識到這種晝夜節(jié)律的存在。在過去50年，科學家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種晝夜節(jié)律運行的一些基因回路（genetic circuitry）。但是一直并不清楚這種回路是否在每個細胞中都是有活性的，或者這種活性在癌細胞和健康細胞之間存在多大程度的差異。
在這項新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)這種生物鐘回路在健康的造血干細胞和癌變的AML造血干細胞中都起作用。然而，有趣的是，破壞這種回路---實際上就是破壞這種生物鐘的運轉(zhuǎn)---損害AML干細胞的活性，同時讓健康的造血干細胞相對不受傷害。
研究人員是在篩選白血病細胞存活可能所必需的基因的過程中作出這一發(fā)現(xiàn)的。
論文通信作者、布羅德研究所研究員Benjamin Ebert說，“布羅德研究所卡拉曼細胞觀察臺（Klarman Cell Observatory）的一個項目就是研究白血病干細胞的這種生物鐘回路。我們與布羅德研究所基因擾動平臺（Genetic Perturbation Platform）合作開展基因篩選，目標就是鑒定出AML干細胞存活所必需的一組基因。”
令研究人員吃驚的是，在這種篩選中脫穎而出的兩種基因是Clock和Bmal1---已知它們一起發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)體內(nèi)生物鐘。
論文*作者、Ebert實驗室研究生Rishi Puram解釋道，“在鑒定出Clock和Bmal1之后，我們對此感興趣，這是因為生物鐘在白血病中的作用還未得到很好的研究。我們將這看作為發(fā)現(xiàn)一些新的生物學機制的機會。”
利用其它的方法（包括短發(fā)夾RNA、CRISPR/Cas9和小分子化學物）證實這些發(fā)現(xiàn)后，研究人員利用一種僅在血細胞內(nèi)剔除Bmal1基因的基因敲除模式小鼠開展研究。他們發(fā)現(xiàn)盡管AML干細胞的生長需要Bmal1，但是正常的造血干細胞即便在Bmal1基因不表達時也能夠存活。
Ebert說，“我們證實白血病細胞對生物鐘回路具有更大的依賴性：這兩種基因的表達是白血病細胞存活所必需的，而正常的造血干細胞能夠在它缺乏時存活下來。這正是我們在癌癥生物學研究中所尋找的東西---癌細胞相對于正常細胞的依賴性。這種依賴性可以是一種治療靶標。”
盡管研究人員強調(diào)還需要確定這種依賴性是否能夠被用來開發(fā)一種治療方法，但是他們說這些發(fā)現(xiàn)很有可能為未來的研究奠定基礎(chǔ)。
Puram說，“下一步就是確定操縱生物鐘是否可能具有治療價值，這種操縱是通過一種藥物直接干擾這種回路，或者通過在AML細胞一天內(nèi)特別脆弱的時候進行*藥物給藥—一種被稱作‘時間療法（chronotherapy）’的方法- --來完成的。” 已證實時間療法有望用于治療其他的諸如胃腸道癌和乳腺癌之類的癌癥，但是在此之前還未證實它是否有效地治療白血病。這些新發(fā)現(xiàn)對生物鐘在AML中的作用提供關(guān)鍵性認識，也提示著時間療法可能有朝一日成為AML或其他血癌患者的一種有效的治療方法。
Puram說，“考慮到我們發(fā)現(xiàn)這種生物鐘回路在AML是完整的而且白血病細胞中的基因表達在一天內(nèi)發(fā)生波動，這當然值得研究。我們是否能夠利用這點開發(fā)療法是一個我們有興趣進一步開展研究的問題。”
